Meme kanseri genç bayanlarda nadiren görülür. Tüm dünyada binlerce teşhis almış göğüs kanserli hastaların %0.1’den azı, 20 yaş altındadır. %1.9’ u 20-34 yaş ortası , %10.6’ sı ise 35-44 yaş ortasındadır (1,2). 40 yaş altı göğüs CA tanısı alan hasta sayısı % 7’ den az olmasına karşın, yılda 14.000 den fazla hasta yalnızca ABD’ de invaziv yahut noninvaziv göğüs kanseri tanısı almaktadır. Mammografi yapılma oranların artması ve ömür stili değişikliklerine karşın son on yılda batı dünyasında göğüs kanseri insidansı stabil seyretmektedir (3-5). Bunun yanında farkındalık, teşhis ve kayıt sistemlerinin artmasına bağlı olarak az gelişmiş ülkelerde, genç bayanlarda göğüs kanseri insidansında artış vardır (2,3,6). Genç bayanlarda göğüs CA nadiren görünmesine rağmen, 40 yaş altı kansere bağlı ölümlerin , önde gelen nedenlerindendir (7,8). Genç göğüs kanserli hastalarda sürvi oranı, yaşlı hastalara nazaran daha düşüktür (4,9).
40 yaş öncesi meme kanserli hastalarda 5 yıllık sürvi %82 iken, 40 yaş ve üzeri göğüs kanserli hastalarda bu oran %89’dur (4). Tartışmalı olmasına karşın, genç bayanlar daha ağır tedavi almasına karşın genç yaş, kümülatif bilgiler değerlendirildiğinde hastalığın rekürrensi ve mevt açısından risk faktörüdür (10-12).
Genç yaştakiler daha ağır tedavi almasına karşın tesirli tarama programlarının eksikliği teşhisteki gecikmelere bağlı olarak, genç hastalar daha büyük tümöral kitle ve olumlu lenf nodu ile başvururlar (13). Ancak sürvi oranlardaki farklılıklar, daha çok göğüs kanserinin biyolojik tiplerindeki farklılıklara bağlıdır. Premenopozal ve postmenopozal hastalarla karşılaştırıldığında genç bayanlarda daha agresif, olumsuz prognostik özellik taşıyan ve konvansiyonel tedavilere daha az karşılık veren göğüs CA subtipleri gelişmektedir (14-16). Spesifik olarak genç bayanlardaki tümör, yüksek grade, hormon reseptör negatif, yüksek proliferasyon fraksiyonu daha fazla lenfovasküler invazyon göstermektedir.
Korede yapılan 35 yaş altı 1444 bayan, 35-50 yaş ortası 8441 bayan incelenmiş ve teşhis alınan yaş ile ilgili klinokopatolojik farklılıklar saptanmıştır. 35 yaş altı bayanlar daha büyük boyutta tümör ve daha çok lenf nodu görülmektedir. Ayrıyeten genç kümede %32.4 ER müspet , %30.6 ER negatif , %37 bilinmeyen, daha yaşlı kümede 36.6 ER müspet, %27.8 ER negatif , %35.5 ER bilinmeyen küme saptanmıştır. Ayrıyeten genç kümede %29,9 PR olumlu, %31,9 PR negatif, %38,2 bilinmeyen kümesi oluşturmaktadır. Yaşlı kümede %36,6 PR müspet, %27,6 PR negatif, %35,8 reseptör durumu bilinmeyen saptanmıştır.
İmmunohistokimyasal skorlama ile elde edilen ERBB2 durumu değerlendirildiğinde, 35 yaş altı 263 bayan ile, yaşlı kümede yer alan 1947 bayan ortasında manalı fark saptanmamıştır (15). Yapılan son araştırmalarda, genç bayanlarda gelişen göğüs kanserlerin farklı kendine has biyolojik özellikler taşıdığını Src ve E2F üzere sistemsiz onkojenik yolakların olduğu ve bununda prognozu değiştirebileceği söylenmektedir (17). Ayrıca artan sayıda kanıtlar göğüs kanserinin biyolojik subtiplerinin ırksal farklılıklar gösterdiğini söylemektedir. Yaş, ırk, göğüs kanser subtiplerinin incelendiği geniş serili çalışmalarda bazal gibisi göğüs kanser subtipinin (ER (-), PR (-), ERBB2 (-), sitokeratin 5/6 (+), ve/veya ERBB1 (+)) premenopazal siyah bayanlarda (%39), postmenopozal siyah bayanlara (%14) nazaran ve siyah olmayan rastgele bir yaş kümesindeki (%16) bayanlara nazaran daha yaygın olduğunu göstermektedir (18). Bunun yanında yeterli prognozlu luminal A (ER (+) ve/veya PR (+), ERBB2 (-)) subtipinin premenopozal siyah bayanlarda (%36, %59, %54 sırasıyla) daha az görüldüğü bildirilmektedir.
Meme kanserine bağlı mevt riskinin fazla olması, yüksek doz tedaviye karşın, genç hastalarda yaşa has kimi sorunlarla karşı karşıya kalınmaktadır. Bu sorunlar tedavi esnasında toplumsal hayatlarının tehlikeye girmesi, fertilizasyonda sorun, ilgi çekicilik üzere mevzularda bu yaş kümesine has mevzulardır. Genç bayanlar tedavi sonrası çocuk sahibi olma isteğindedirler. Bu hastalarda artmış genetik risk faktörü bulunmaktadır (19-22).
Risk Faktörleri
Kadın cinsiyeti dışında, artan yaş göğüs kanseri gelişimi için en güçlü risk faktörüdür. Sonuç olarak, genç bayan premenapozal yaş kümesi bayana nazaran daha düşük risk taşımaktadır. Yirmili yaşlarda ortalama göğüs kanseri gelişim riski 1/1800, otuzlu yaş kümelerde 1/230, kırklı yaş kümelerinde 1/70’dir (4)
Aile hikayesi, bilhassa genç birinci derece akrabalarda göğüs kanseri gelişen bayanlarda, primer risk faktörüdür. Meme kanserlerinin %15-10’ u kromozom 17 ve 13 üzerindeki BRCA 1 ve BRCA 2 germ hücre mutasyonuna bağlı olsada , % 15-20 göğüs kanseri gen pleomorfizmi ve çevresel faktörlerle ilgili bulunmuştur (17). Yalnızca yaş göz önünde bulundurulduğunda meme kanseri tanısı almış genç bayan hasta BRCA mutasyon taşıyıcı olma mümkünlüğü daha fazladır. Kırk yaş altı erken göğüs kanseri nedeniyle opere olana hastaların %9’ da BRCA 1 yahut BRCA2 mutasyonu saptanmıştır. Öteki risk faktörleri örn: ailesel yahut ferdî over kanseri , bilateral göğüs kanseri yahut askenazi Yahudi soyundan olma üzere risk faktörlerinde bu riski oluşturmaktadır. BRCA1 ve BRCA 2’nin bilinmeyen varyantları da ırka nazaran değişmektedir (23). Göğüs kanseri tanısı almış genç bayanlar da, özelliklede göğüs ve over kanseri için aile hikayesi olan hastalarda BRCA1 ve BRCA 2 ile ilgili gerekli istişare ve test önerilmektedir.
Bazı nadir görülen genetik hastalıklarda, genç bayanlarda göğüs kanseri gelişimine yatkınlığı artmaktadır. Bunlar Cawden hastalığı ( 10 kromozom üzerinde PTEN gen mutasyonu, genç yaş , hamartomlar, meme ve tiroit karsinomu), Li-fraumeni ( 17 kromozom üzerinde TP53 mutasyonu , yumuşak doku kemik sarkomları , beyin tümörü, adrenal tümör, göğüs kanseri) (24), çocukluk ve gençlik yıllarında iyonize radyasyona maruziyet (pediatrik hodgkin hastalığı nedeniyle radyasyona maruz kalma) durumunda meme kanseri gelişme riski artmıştır (25).
Mevcut ön yargılara karşın genç bayan hastalarda göğüs kanseri gelişiminin spontan olduğu görülmüştür. Çevresel ve ailesel kanser sendromları ile net ilişkilendirilememiştir. Hormonel ve çevresel faktör göğüs kanseri gelişimi için, ileri yaş bayan hastalarda farklı olarak , genç hastalarda net açıklığa kavuşamamıştır. Emzirme tüm yaş kümelerinde göğüs kanseri gelişimini önleyici tesire sahip iken, gebeliğin göğüs kanseri gelişme riski üzere iki tesirini göstermektedir.
Büyük epidemiyolojik çalışmalar, doğum sonrası 3-15 yıllarda göğüs kanseri riski gelişimi arttırırken , sonraki yıllarda bu risk azalmaktadır (18, 31-34). Birinci doğumda ileri anne yaşı , göğüs kanseri riskini süreksiz olarak arttırmaktadır. Sonuçta gebelik postmenopozal dönemde göğüs kanseri için esirgeyici, ileri anne yaşıı gebeliklerde premenapozal periyotta risk artışına neden olmaktadır. Bu durum için biyolojik düzenek net açıklığa kavuşmamaktadır. Ayrıyeten ileri yaş bayan hastaların tersine kilo alımı ve yüksek BMI genç yaşlarda göğüs kanseri gelişimine karşı hami tesiri bulunmaktadır (35-37).
Genç bayanlarda göğüs teşhis işlemleri
Genç premenapozal bayanlarda gelişen lezyonların birden fazla, benign karekterdedir. Mamografi genç bayanlarda yüksek doku dansitesine bağlı olarak hudutlu bilgi sağlamaktadır (33-35). Bu hasta kümesinde USG ve MR görüntüleme daha fazla bilgi sağlamaktadır. Göğüs kanseri genç hastalarda daha büyük olabilmektedir. Multisentrite yahut bilateral görülme riski herediter predispozan faktörlerin yokluğunda net olarak bilinmemektedir. Hastalığın multifokalitesinin survi üzerine tesirini gösterecek ispat bulunmamıştır (36-41).
Birçok klinik çalışma hastaları menapozal durum, yahut 50 yaş altı ve üstü yaş kümelerine ayırmıştır. Genç bayanlarda tedaviye yönelik , yayınlanmış , bir klinik çalışma bulunmamaktadır. Yayınlar premenapozal bayanlarda ilgili tedaviyi yayınlamakta bu da 40’lı yaş kümesini yansıtmaktadır.
Genç hastalarda lokal tedavi
Yetersiz görüntüleme teknikleri nedeniyle, göğüs kanseri olanla büyük ve lokal olarak olanla ileri periyotta görünmektedir. Bu hastalar da bilgiler sonlu olmasına karşın, genç hastalarda preoperatif sistemik tedaviden yaşlı hastalara oranla daha fazla faydalanmaktadır. Tümör yatağına radyoterapiden yarar görmelerine karşın, genç yaş hem invaziv hem de non-invaziv hastalıkta lokal nüks için risk faktörüdür (42-47).
Genç hastalarda, mastektomi ve göğüs hami cerrahisi karşılaştırıldığında, mastektominin sürviyi arttırdığına dair ispat saptanmamıştır. Danimarka’da toplum tabanlı yapılan çalışmada, 9285 premenapozal meme kanserli hasta incelenmiş, 35 yaş altı 719 bayanda MKC sonrası lokal nüks % 15.4 bulunmuş iken, 45- 49 yaş ortasında bu oran % 3 olarak saptanmıştır. İki yaş kümesi ortasında mevt riski açısından fark bulunmamıştır (48), yalnızca yaş MKC açısından kontrendikasyon oluşturmamaktadır. Bununla birlikte artan sayıda bayan hasta, yalnızca mastektomi değil , bilateral profilaktik mastektomiyi tercih etmektedir (49). Bu yaklaşım için açık olarak bir neden bulunmamakla bir arada bu kadar agresif cerrahi teşebbüsünde sonuçları olumlu etkilediğine dair ispat bulunmamıştır. Birtakım genç bayan hastalar için lokal tedavi seçenekleri yeni primer kanser gelişimi için bilinen genetik risk olup olmamasından etkilenir. Münasebetiyle lokal tedavi kararları üzerine tesiri olabilecek, genetik mutasyon taşıyıcılığı açısından genetik testler yapılmalı, genetik müşavere verilmelidir. Bilinen BRCA 1 BRCA2 mutasyon taşıyıcısı olan genç hastalarda bilateral profilaktik mastektomi ve ooferektomi giderek kabul görmektedir (50,51).
Günümüzde radyoterapinin ve çağdaş sistemik tedavinin genç bayanlarda kardiak işlevleri üzerine tesiriyle ilgili data bulunmamaktadır. Uzun hayat beklentisi olan hastalardada radyasyon tedavisinin öbür tesirleri göz önünde bulundurulmalıdır (52). Göğüs koroyucu cerrahisi yapılan genç bayanlarda cerrahi hudut dikkat edilmesi gereken değerli bir konudur. Yapılan bir çalışmada 35 yaşından küçük 37 aksilla negatif MKC’li hastada, lokal nüks olumlu cerrahi sınrlı hastalarda %50, negatif sonlu hastada ise %20,8 bulunmuştur (45). Yapılan son yayınlarda invaziv hastalığı olan 40 yaş ve altı bayanlarda lokal nükssüz sağkalım negatif cerrahi hudutlu hastalarda % 84.4, müspet cerrahi sonlu hastalarda %34.6 byulunmuştur. Kırk yaş ve üzeri bayanlarda lokal nükssüz sağ kalım oranı ise negatif cerrahi hudut için %94.7, müspet cerrahi hudut için % 92.6 saptanmıştır (46). Bu bulgular 10 yıllık hastalıksız sağkalım için düzenlendiğinde cerrahi hudut negatif genç bayan hastada %72 hastalıksız sağ kalım, cerrahi hudut olumlu genç bayan da %39.7 saptanmıştır. İleri yaş cerrahi hudut olumlu ve negatif bayan hastalarda hastalıksız sağkalım oranı tarafından manalı bir fark saptanmamıştır.
Sistemik tedavi
Adjuvan tedavi teklifleri tümörün ve hastanın özelliklerine bağlıdır. Tedavide yaş faktöründen bağımsız olarak tümörün subtiplerine ve grade, proliferasyon suratı, öströjen ve progesteron reseptör varlığı ve ERBB2 ekspresyonu üzere faktörlerin kıymetlendirilmesi ile elde edilir. Yeni genetik teknolojik uygulamalar bize riskin derecesi ve tedaviye karşılık ile ilgil ek bilgiler sağlamaktadır. Fakat, adjuvan tedavi datalarının birçok, endokrin karşılık ile bağlı detayların eksik yahut bilinmeyen olduğu devirde elde edilmiştir. Günümüzde endokrin karşılığın kıymetlendirilmesi steroid hormon reseptörlerinin detaylı raporlanması ve ERBB’’nin çok ekspresyonu ve amplifikasyonunun rolünün bilinmesini gerektirir (53,54). Günümüzde endokrin karşılığın iddiası yaşdan bağımsız olarak, adjuvan tedavi alacak hastalarda birinci olarak değerlendirilmesi önerilmektedir (55). Adjuvan kemoterapi, premenapozal hastalarda sonuç üzerine olumlu tesirlerinden ötürü geçmişten beri yaygın olarak kullanılmaktadır (56,57). Genç hastalarda bilgiler sonlu olmasına karşın, sitotoksik ilaçlar ve rejimler, taksanların eği, doz yoğunluğu, trastuzumab kullanımının artması yararlı görülmüştür (58-63).
Hormon Reseptör Negatif Hastalarda Adjuvan Sistemik Tedavi
Hormon Reseptör Negatif (HRN) premenapozal kadınlarda adjuvan kemoterapi başarılı tedavinin kıymetli bir bileşenidir. HRN hastalarda kemoterapinin aktifliğini araştıran bir adet (NSABP-B13) prospektif çalışma bulunmaktadır (64,65). Çok genç hastalar ile daha yaşlı premenapozal hastalar ortasında manalı fark bulunmamasına karşın, kemoterapi kullanılan kümede nüks oranı %38 daha az bulunmuştur. Yeni biyolojik ve kemoterapetik ilaçlar (örn:platin) erken (trastuzumab) ve ileri evre (bevakizumab, platinler) hastalarda olumlu sonuçlara neden olmaktadır (66).
İleri evre hastalıkta ovaryen supresyon yahut ablasyonun tamoksifenle kombinasyonu, yalnız overyen supresyon yahut ablasyondan daha üstün bulunmustur (71). Asya da yapilan bir denemede ooferektomi ve tamoksifen kombinasyonu ile, adjuvan terapi almayan küme karşılaştırılması sonucu hastalıksız sağkalımda %11 mutlak fayda, 10 yıllık toplam sağkalım da %18’lik fayda saptanmıştır (72). ER müspet tedavi görenlerde , 10 yıllık hastalıksız sağkalım oranı %66, denetim kümesinde %47, 10 yıllık toplam sağkalım sırasıyla %82, %49 saptanmıştır. Tıpkı çalışmada ER olumlu hastalıkta ERBB2 over ekspresyonunun adjuvan ooferektomi ve tamoksifen tedavisine karşılıkta olumlu tesiri olduğu görülmüştür (73). Ovaryen işlevlerin baskılanması, tamoksifen yahut kombinasyonu premenopozal bayanlarda ve daha genç hastalarda değerli bir sorun olabilir (74). Objektif ve subjektif menapoz sıkıntıları, ruhsal gerilim, ferdî ve aile ile ilgili yeni düzenlemeler birtakım problemler ortasındadır. Kemoterapinin daha kısa vadeli olması ve endokrin işlevler üzerine daha az uzun periyot yan tesirlerinin olması, genç hastalara ovaryen supresyon tedavisi yerine daha kolay sunulabilir. Buna karşın son yayınlar premenapozal sağlıklı bayanların teorik olarak overyen supresyon tedavisini kemoterapiye tercih edebileceğini göstermektedir (75). Akut ovaryen supresyonun uzun devir semptomları kimi hastalar için sorun olabilir. 874 pre ve perimenapozal bayanların araştırıldığı IBCSG (International Breast Cancer Group) çalışmasında yalniz goserelin alan hastalarda kemoterapiyle kıyaslandiginda birinci 6 ayda hayat kalitesinde daha az bozulma daha bariz bir gelişme gözlenmiştir. 3 yılda ise sıcak basmaları dışında besbelli bir fark izlenmemiştir (76). Sıcak basma skorlarında da belirtildiği üzere 3 tedavi kümesinde amenore gelişmiştir. Over işlevlerinin supresyonu kemoterapi alan kümede daha geç olmuştur. Bu çalışmada 40 yaş altı yalnız goserelin alan hastalar tedavi bittikten 6 ay sonra premenapozal devirlerine dönmüşken CMF tedavisi alanlarda sıcak basma skorlarında minimal bir değişim olmuştur
